腫瘍性皮膚疾患 : 犬上皮向性皮膚T細胞リンパ腫
要約
- 上皮向性皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）は皮膚を侵す悪性T細胞が関与するまれな新生物である。
- CTCLは、主に悪性T細胞の部位に基づき非上皮向性リンパ腫または皮膚リンパ腫とは区別される。その悪性T細胞は、表皮および付属器構造に特異的向性を示す。
- CTCLは、菌状息肉腫（MF）、パジェット様細網症（PR）、セザリー症候群（SS）の3種類の亜型に分けられる。
- 犬では、CTCLは一般にCD8+T細胞の疾患であるが、ヒトではこれとは逆に、成熟CD4+T細胞が主である。犬CTCLでは悪性細胞が発現するCCR4およびICAMの量は多いが、CD45の発現量は少ない。
- CTCLの病因は明らかにされていないが、皮膚の慢性炎症性疾患の関与が示唆されている。ある研究で、アトピー性皮膚炎の犬では、罹患していない犬に比べてCTCLに罹患するオッズが12倍高いことが示されている。
どのような疾患か？
- CTCLは一般に体幹および四肢の皮膚に発症するが、粘膜皮膚移行部や口腔粘膜に発症することもある（図1および2）。
- CTCLの臨床症状はきわめて多様であり、多くの皮膚疾患に類似している。アトピーや膿皮症と間違われ、診断が遅れることも多い。
- よくみられる所見には紅斑（図3）、局面、落屑（図4a、4b、4c）、結節、びらん／潰瘍、痂皮形成、かゆみなどあり、頻度は低いが丘疹がみられることもある。
- 患畜の病歴もきわめて多様であり、症状が発現してから確定診断までに1～2年間を要した犬もいる。
- MFはCTCLの主な病型であり、皮膚／粘膜皮膚移行部／口腔内に限局し、全身には広がらない。PRも同様と考えられるが、足底球に罹患する可能性が高い（図5）。
- SSはCTCLにはあまりみられない型であり、リンパ節における腫瘍性T細胞の存在に伴いリンパ節腫脹が発生し、末梢血中の循環腫瘍性T細胞により白血病が発現する。SSは、皮膚の二次病変を伴うリンパ球性白血病と鑑別しなければならない。皮膚病変はMFにみられる病変と同様である。
ほかに似ている疾患はあるか？
- 表在性膿皮症
- アトピー性皮膚炎
- ニキビダニ症
- 免疫介在性皮膚疾患（天疱瘡、狼瘡）
- 皮膚リンパ球症
- 真菌感染症または酵母菌感染症
- 角化障害（魚鱗癬、亜鉛反応性皮膚症、ビタミンA反応性皮膚症）
どのように診断するか？
- 皮膚局面または開放創の接触標本の細胞学的評価により、腫瘍性リンパ球に似た円形細胞集団が明らかになることがある。
- 確定診断および上皮向性を明らかにするには、病変の生検および病理組織学的評価が必要である。
- CTCLは、大きさがさまざまで、核の外形がギザギザまたは不規則である腫瘍性リンパ球の皮膚浸潤を特徴とする。炎症性プロセスとは対照的に付属器の破壊は認められないが、進行性の閉塞がみられることがある。角質肥厚症、海綿状態、アポトーシス、表皮肥厚、メラノーシスなどの広範な二次的変化が認められることもある。真皮は、重度のリンパ球浸潤の存在にもかかわらず、慢性リンパ球性皮膚炎を伴う線維化や血管新生を示さない。
- 病理組織検査で疾患の確定診断が困難な症例では、TCRγ鎖のプライマーを用いて抗原受容体再構成のPCR（PARR）を実施することができる。CTCLの約80%はクローン性に増殖したTリンパ球からなり、TCRγδを発現する。
- 血液検査を実施して、CTCLと、皮膚浸潤を伴う慢性リンパ球性白血病とを鑑別する。この血液検査は化学療法の開始前に行う必要がある。
- リンパ節腫脹が認められる場合、セザリー症候群の有無の判断に細針吸引細胞診や病理組織検査が推奨される。
どのように管理するか？
- CTCLは予後が条件付きである疾患と考えられている。例えば生存期間は2ヵ月～2年と大きな開きがある。
- 孤立性病変については、外科的切除や局所放射線療法を検討することができる。しかし典型的な進行を示す場合は、これらの治療法に全身療法を併用する必要がある。
- ヒトの初期MFでは、光線力学的療法が用いられることが多い。この治療法は犬では数例以外評価されたことがない。また、被毛を剃毛する必要がある。
- 局所病変には外用療法が用いられるが、飼い主が薬剤に曝露する可能性、進行した病期、特定の薬剤による局所性または全身性の副作用、外用塗布後の作用期間が短いことなどから、その使用には限界がある。治療選択肢には、外用コルチコステロイド、メクロレタミン、カルムスチン（アルキル化化学療法薬）、レチノイド、イミキモッド（イミダゾキノリン系の免疫調節薬）などがある。
- CTCLの犬に報告されている全身療法には、レチノイド（エトレチナートおよびイソトレチノイン）、リノレン酸（ベニバナ油由来）、シクロスポリン、IFNαなどがある。研究数が少なく真の有効性は明らかにされていないが、これらはすべてある程度の活性を示している。
- 最近では、CTCLの犬を対象とした2件の大規模後ろ向き研究において、ロムスチン（CCNU）が評価された。全奏効率は約80%であり、患畜の26%が完全寛解に達した。奏効期間はわずか3ヵ月であったが、これは、受診時の疾患負荷が大きかったこと、および前治療の失敗が原因であると考えられた。
- 腫瘍性リンパ球はコルチコステロイドに感受性があり、臨床徴候を一時的に緩和させる可能性があるため、コルチコステロイドは常に治療計画の一部に含めておく必要がある。
- このほか、他の治療が失敗した際に検討すべき全身投与化学療法薬には、L-アスパラギナーゼ、ダカルバジン、ペグ化ドキソルビシンなどがある。
コメント
- 多くのCTCL症例は初期段階に他の慢性皮膚炎と誤診され、そのために適切な治療が遅れて臨床症状の進行およびQOLの低下を招くことになる。
- ロムスチンを用いた治療法がCTCLに対して有意な活性を示しているため、本疾患に対するいずれの治療計画にも、一部にロムスチンを含める必要があると考えられる。
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abscess
A discrete swelling containing purulent material, typically in the subcutis
Perianal abscess in a dog
alopecia
Absence of hair from areas where it is normally present; may be due to folliculitis, abnormal follicle cycling, or self-trauma
Extensive alopecia secondary to cutaneous epitheliotropic lymphoma
alopecia (“moth-eaten”)
well-circumscribed, circular, patchy to coalescing alopecia, often associated with folliculitis
“Moth-eaten” alopecia secondary to superficial bacterial folliculitis
hemorrhagic bullae
Blood-filled elevation of epidermis, >1cm
Interdigital hemorrhagic bulla in a dog with deep pyoderma and furunculosis
comedo
dilated hair follicle filled with keratin, sebum
Comedones on the ventral abdomen of a dog with hypercortisolism
crust
Dried exudate and keratinous debris on skin surface
Multifocal crusts due to pemphigus foliaceus
epidermal collarettes
Circular scale or crust with erythema, associated with folliculitis or ruptured pustules or vesicles
Epidermal collarettes in a dog with Staphylococcus superficial bacterial folliculitis
erosion
Defect in epidermis that does not penetrate basement membrane. Histopathology may be needed to differentiate from ulcer.
Erosions in a dog with vasculitis
erythema
Red appearance of skin due to inflammation, capillary congestion
Erythema in a dog with cutaneous drug eruption
eschar
Thick crust often related to necrosis, trauma, or thermal/chemical burn
Eschar from physical trauma
excoriation
Erosions and/or ulcerations due to self-trauma
Excoriations in a cat with atopic dermatitis
fissure
Excessive stratum corneum, confirmed via histopathology. This term is often used to describe the nasal planum and footpads.
Fissures of the footpads in a dog with superficial necrolytic dermatitis
fistula
Ulcer on skin surface that originates from and is contiguous with tracts extending into deeper, typically subcutaneous tissues
Perianal fistulas in a dog
follicular casts
Accumulation of scale adherent to hair shaft
Follicular casts surrounding hairs from a dog with hypothyroidism
hyperkeratosis
Excessive stratum corneum, confirmed via histopathology. This term is often used to describe the nasal planum and footpads.
Idiopathic hyperkeratosis of the nasal planum (left) and footpads (right)
hyperpigmentation
Increased melanin in skin, often secondary to inflammation
Inflammatory lesions (left) resulting in post-inflammatory hyperpigmentation (right)
hypotrichosis
Lack of hair due to genetic factors or defects in embryogenesis.
Congenital hypotrichosis in chocolate Labrador puppies.
lichenification
Thickening of the epidermis, often due to chronic inflammation resulting in exaggerated texture
Lichenification of skin in a dog with chronic atopic dermatitis and Malassezia dermatitis
macule
Flat lesion associated with color change <1cm
Pigmented macule (left) Erythematous macule (right)
melanosis
Increased melanin in skin, may be secondary to inflammation.
Post inflammatory hyperpigmentation of this dog’s thigh
miliary
Multifocal, papular, crusting dermatitis; a descriptive term, not a diagnosis
Miliary dermatitis in a flea allergic cat
morbiliform
A erythematous, macular, papular rash; the erythematous macules are typically 2-10 mm in diameter with coalescence to form larger lesions in some areas
Morbiliform eruptions in a dog with a cutaneous drug reaction
onychodystrophy
Abnormal nail morphology due to nail bed infection, inflammation, or trauma; may include: Onychogryphosis, Onychomadesis, Onychorrhexis, Onychoschizia
Onychodystrophy in dog with chronic allergies
onychogryphosis
Abnormal claw curvature; secondary to nail bed inflammation or trauma
Onychogryphosis in a dog with symmetric lupoid onychodystrophy
onychomadesis
Claw sloughing due to nail bed inflammation or trauma
Onychomadesis in a dog with symmetric lupoid onychodystrophy
onychorrhexis
Claw fragmentation due to nail bed inflammation or trauma
Onychorrhexis in a dog with symmetric lupoid onychodystrophy
onychoschizia
Claw splitting due to nail bed inflammation or trauma
Onychoschizia in a dog with symmetric lupoid onychodystrophy
patch
Flat lesion associated with color change >1cm
Hypopigmented patch (left), erythematous patch (right)
petechiae
Small erythematous or violaceous lesions due to dermal bleeding
Petechiae in a dog with cutaneous vasculitis
phlebectasia
Venous dilation; most commonly associated with hypercortisolism
Phlebectasia and cutaneous atrophy due to hypercortisolism in a dog
plaques
Flat-topped elevation >1cm formed of coalescing papules or dermal infiltration
Plaques in a cat with cutaneous lymphoma
pustule
Raised epidermal infiltration of pus
Pustules on the abdomen of a dog with superficial staphylococcal pyoderma.
scale
Accumulation of loose fragments of stratum corneum
Loose, large scales due to ichthyosis in a Golden Retriever
scar
Fibrous tissue replacing damaged cutaneous and/or subcutaneous tissues
Scarring (right) following the healing of an ulcer (left) in a dog with sterile nodular dermatitis
serpiginous
Undulating, serpentine (snake-like) arrangement of lesions
Serpiginous urticarial lesions on a horse
telangiectasia
Permanent enlargement of vessels resulting in a red or violet lesion (rare)
Telangiectasia in a dog with angiomatosis
ulcer
A defect in epidermis that penetrates the basement membrane. Histopathology may be needed to differentiate from an erosion.
Ulcerations of the skin of a dog with vasculitis.
urticaria
Wheals (steep-walled, circumscribed elevation in the skin due to edema ) due to hypersensitivity reaction
Urticaria in a horse
vesicle
Fluid-filled elevation of epidermis, <1cm
Vesicles and bullae on ear pinna due to bullous pemphigoid
wheal
Steep-walled, circumscribed elevation in the skin due to edema
Wheals associated with intradermal allergy testing in a horse
