腫瘍性皮膚疾患 :犬肥満細胞腫
要約
- 肥満細胞腫（MCT）は皮膚および皮下組織に発現する新生物であり、通常は犬の体幹および四肢にみられる。犬に認められる腫瘍では、2番目に多い腫瘍である。
- MCTを発現しやすい犬品種は、ブルドッグ系（ボクサー、パグなど）、ラブラドールレトリーバー、ゴールデンレトリーバー、シャーペイである。
- MCTは、外科的切除で容易に治癒する良性の腫瘍から、広く転移して患畜を死に至らしめる侵襲性の高い癌まで、幅広い生物学的挙動を示す。
- 多くの犬ではMCTを誘発する分子的変化は明らかにされていないが、侵襲的MCTの25～50%には、これらの腫瘍の悪性細胞を無制御に増殖させるKITと呼ばれる細胞表面受容体の突然変異がみられる。
- 現在は、犬の侵襲性MCTを治療するために使用できる新規治療法が数種類あり、手術、放射線療法、化学療法、KITを標的とする低分子阻害薬など、複数の治療法を用いることにより、長期転帰は有意に改善された。
どのような疾患か？
- MCTは、被毛に覆われているか被毛のない直径1～3 cmの孤立性皮膚結節として発現することが多い（病理画像ライブラリ- 図1)。
- なかには複数（2～3個）のMCTを発現する犬もいるが、このことが必ずしも全般的予後に影響を及ぼすわけではない(病理画像ライブラリ-図２)。
- 時に飼い主から、腫瘍が数日のうちに大きくなったり小さくなったりするとの訴えがあることがある。このような変化は、悪性肥満細胞からのヒスタミン放出に続発するものであり、局所的腫脹をもたらすことが多い。
- この腫瘍はそう痒性であり、掻いたり舐めたりすることによる外傷から、潰瘍の発現や、頻度は低いが二次感染が発生することもある。
- 肥満細胞には、肥満細胞が放出すると考えられるサイトカイン、ケモカイン、プロテアーゼ、ならびにヒスタミンおよびヘパリンなどの多数のメディエータがある。循環血中ヒスタミン量が増加すると、消化器潰瘍を発現しやすくなり、罹患した犬では嘔吐や下痢の既往歴を有することがある。
- 犬のMCTでは、数ヵ月から数年に及んでもその大きさが変わらないこともある。通常これは、より良性の挙動を示している。対照的に、急速に成長する腫瘍は侵襲的な生物学的挙動を示し、転移性腫瘍となる(病理画像ライブラリ-図3)。
ほかに似ている疾患はあるか？
- 線維乳頭腫／脂腺腺腫
- 表皮封入体嚢胞
- 非治癒性の創傷
- 脂肪腫 (病理画像ライブラリ- 図4)
どのように診断するか？
- MCTの診断には、細針吸入物の細胞学的評価がもっとも容易な手法である。鑑別しにくいMCTが少数みられる場合があり、低分化MCTに何らかの顆粒が存在する場合には、特殊な染色を必要とすることがある。また、肥満細胞顆粒はDiff-Quickでは染色されないことがあり、確定診断にはWright-Geimsa染色の使用が必要となることがある。
- 細胞学的診断が難しい場合には、針生検またはパンチ生検の実施が可能である。肥満細胞メディエータの放出により凝集の障害および創傷治癒の遅延がみられることがあるため、大規模な切開生検よりも好ましい。
- 組織学的評価には切開生検が必要である。組織学的評価は、侵襲の程度、有糸分裂指数、細胞の異型など、得られたいくつかの特徴に基づいて実施する。
- MCTの犬の病期分類には、CBC、生化学的プロファイル、尿検査などの標準的検査を含める必要がある。また転移のエビデンスについては、細針吸引（腫瘍摘出前）により所属リンパ節を評価する。最後に、MCTが生物学的に侵襲性が高い挙動の徴候を示している患畜では、腹部超音波および胸部X線写真撮影を行う。
- 侵襲性MCTを有する犬はすべて、肝臓および脾臓の細針生検を行うことを念頭に置くことが重要である。これは、肝臓や膵臓は、転移腫瘍があっても超音波検査では正常な様相を示すことがあるためである。
どのように管理するか？
- 特定のMCTの治療法を導く助けとなる予後予測指標がいくつかある。内容を以下に示す。
- 品種：パグおよびボクサーは良性のMCTを発現する傾向にあるが、シャーペイでは侵襲性のMCTを発現しやすい。
- 臨床徴候：嘔吐、下痢、脱力を呈する犬は、予後が不良である傾向がある。
- 増殖率：6ヵ月間を越えても外観が変化しないMCTは一般に侵襲性が低い。
- 病期：孤立性MCTが複数みられても予後は不良ではないと考えられるが、リンパ節の大きな病変（腫大し、固有構造が消失したリンパ節）および腹部臓器の病変は侵襲性MCTを示す。
- 部位：皮下組織のMCTは侵襲性が低いことが多い。鼻鏡面および爪床（図5）では転移率が高い。
- グレード：通常、グレード1の腫瘍は良性であるが、グレード3は悪性である。グレード2の腫瘍（図6）の約75%が侵襲的に挙動する。判断の助けに新規腫瘍病期分類システム（バリデーション待機中）が開発されており、このシステムによりMCTを低グレードまたは高グレードの腫瘍に分けることができる。
- 増殖マーカー：有糸分裂指数であるKi67などは、MCTの進展の可能性を判断する上で有用であることが多い。
- KIT突然変異：現在は、多数の診断検査ラボから検査法が提供されている。この突然変異は局所的再発、転移および死亡のリスクが高いことに関連するものである。
- MCT治療の主軸は広範囲の外科的切除（側方縁2～3 cm、筋膜1枚）である。
- 放射線療法（RT）は、不完全切除後の残遺腫瘍細胞の除去にきわめて有効である。最近のエビデンスでは、RTが外科的切除の対象とならないMCTのコントロールにも有効である可能性が示唆されている。
- グレード3のMCT、転移性MCT、切除不能なMCT、その他負の予後予測指標を有するMCTの切除後には化学療法の使用が適応となる。
- プレドニゾン：本剤は大部分のMCTに活性があり、治療後は腫瘍径が最大75%小さくなる。プレドニゾンは肥満細胞メディエータの放出の抑制にも役立つため、通常、すべての治療プロトコールに含められている。
- ビンブラスチン：MCTに用いられる頻度がもっとも高い化学療法薬。
- アルキル化薬：ロムスチン、クロラムブシル、ヒドロキシウレアなどのアルキル化薬もMCTに対する活性を有するが、これらは一般にビンブラスチンよりも有効性が低いと考えられている。
- リン酸トセラニブ（Palladia）などのKITの低分子阻害薬は、KIT変異を伴う再発性MCTの治療に適応となっている（奏効率70～90%）。トセラニブはKIT変異のないMCTにも有効と考えられる（奏効率30%）。
- 胃酸の産生を抑制するプロトンポンプ阻害薬および平滑筋に対するヒスタミンの作用を阻害するH1拮抗薬などの支持療法は、侵襲性MCTを有するすべての犬に適応できる。このほか、GI潰瘍が疑われる場合にはスクラルファートを用いることができる。
COMMENTS
- 侵襲性MCTの治療のために複数の治療法（手術、RT、化学療法、KIT阻害薬）を統合することによって、罹患した犬の生存期間が大幅に改善している。
- KIT変異型MCTに対するトセラニブなどのKIT阻害薬の奏効率が高いことを鑑みると、侵襲性MCTまたは負の予後予測指標を有する犬すべてにKIT突然変異検査を実施する必要がある。
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abscess
A discrete swelling containing purulent material, typically in the subcutis
Perianal abscess in a dog
alopecia
Absence of hair from areas where it is normally present; may be due to folliculitis, abnormal follicle cycling, or self-trauma
Extensive alopecia secondary to cutaneous epitheliotropic lymphoma
alopecia (“moth-eaten”)
well-circumscribed, circular, patchy to coalescing alopecia, often associated with folliculitis
“Moth-eaten” alopecia secondary to superficial bacterial folliculitis
hemorrhagic bullae
Blood-filled elevation of epidermis, >1cm
Interdigital hemorrhagic bulla in a dog with deep pyoderma and furunculosis
comedo
dilated hair follicle filled with keratin, sebum
Comedones on the ventral abdomen of a dog with hypercortisolism
crust
Dried exudate and keratinous debris on skin surface
Multifocal crusts due to pemphigus foliaceus
epidermal collarettes
Circular scale or crust with erythema, associated with folliculitis or ruptured pustules or vesicles
Epidermal collarettes in a dog with Staphylococcus superficial bacterial folliculitis
erosion
Defect in epidermis that does not penetrate basement membrane. Histopathology may be needed to differentiate from ulcer.
Erosions in a dog with vasculitis
erythema
Red appearance of skin due to inflammation, capillary congestion
Erythema in a dog with cutaneous drug eruption
eschar
Thick crust often related to necrosis, trauma, or thermal/chemical burn
Eschar from physical trauma
excoriation
Erosions and/or ulcerations due to self-trauma
Excoriations in a cat with atopic dermatitis
fissure
Excessive stratum corneum, confirmed via histopathology. This term is often used to describe the nasal planum and footpads.
Fissures of the footpads in a dog with superficial necrolytic dermatitis
fistula
Ulcer on skin surface that originates from and is contiguous with tracts extending into deeper, typically subcutaneous tissues
Perianal fistulas in a dog
follicular casts
Accumulation of scale adherent to hair shaft
Follicular casts surrounding hairs from a dog with hypothyroidism
hyperkeratosis
Excessive stratum corneum, confirmed via histopathology. This term is often used to describe the nasal planum and footpads.
Idiopathic hyperkeratosis of the nasal planum (left) and footpads (right)
hyperpigmentation
Increased melanin in skin, often secondary to inflammation
Inflammatory lesions (left) resulting in post-inflammatory hyperpigmentation (right)
hypotrichosis
Lack of hair due to genetic factors or defects in embryogenesis.
Congenital hypotrichosis in chocolate Labrador puppies.
lichenification
Thickening of the epidermis, often due to chronic inflammation resulting in exaggerated texture
Lichenification of skin in a dog with chronic atopic dermatitis and Malassezia dermatitis
macule
Flat lesion associated with color change <1cm
Pigmented macule (left) Erythematous macule (right)
melanosis
Increased melanin in skin, may be secondary to inflammation.
Post inflammatory hyperpigmentation of this dog’s thigh
miliary
Multifocal, papular, crusting dermatitis; a descriptive term, not a diagnosis
Miliary dermatitis in a flea allergic cat
morbiliform
A erythematous, macular, papular rash; the erythematous macules are typically 2-10 mm in diameter with coalescence to form larger lesions in some areas
Morbiliform eruptions in a dog with a cutaneous drug reaction
onychodystrophy
Abnormal nail morphology due to nail bed infection, inflammation, or trauma; may include: Onychogryphosis, Onychomadesis, Onychorrhexis, Onychoschizia
Onychodystrophy in dog with chronic allergies
onychogryphosis
Abnormal claw curvature; secondary to nail bed inflammation or trauma
Onychogryphosis in a dog with symmetric lupoid onychodystrophy
onychomadesis
Claw sloughing due to nail bed inflammation or trauma
Onychomadesis in a dog with symmetric lupoid onychodystrophy
onychorrhexis
Claw fragmentation due to nail bed inflammation or trauma
Onychorrhexis in a dog with symmetric lupoid onychodystrophy
onychoschizia
Claw splitting due to nail bed inflammation or trauma
Onychoschizia in a dog with symmetric lupoid onychodystrophy
patch
Flat lesion associated with color change >1cm
Hypopigmented patch (left), erythematous patch (right)
petechiae
Small erythematous or violaceous lesions due to dermal bleeding
Petechiae in a dog with cutaneous vasculitis
phlebectasia
Venous dilation; most commonly associated with hypercortisolism
Phlebectasia and cutaneous atrophy due to hypercortisolism in a dog
plaques
Flat-topped elevation >1cm formed of coalescing papules or dermal infiltration
Plaques in a cat with cutaneous lymphoma
pustule
Raised epidermal infiltration of pus
Pustules on the abdomen of a dog with superficial staphylococcal pyoderma.
scale
Accumulation of loose fragments of stratum corneum
Loose, large scales due to ichthyosis in a Golden Retriever
scar
Fibrous tissue replacing damaged cutaneous and/or subcutaneous tissues
Scarring (right) following the healing of an ulcer (left) in a dog with sterile nodular dermatitis
serpiginous
Undulating, serpentine (snake-like) arrangement of lesions
Serpiginous urticarial lesions on a horse
telangiectasia
Permanent enlargement of vessels resulting in a red or violet lesion (rare)
Telangiectasia in a dog with angiomatosis
ulcer
A defect in epidermis that penetrates the basement membrane. Histopathology may be needed to differentiate from an erosion.
Ulcerations of the skin of a dog with vasculitis.
urticaria
Wheals (steep-walled, circumscribed elevation in the skin due to edema ) due to hypersensitivity reaction
Urticaria in a horse
vesicle
Fluid-filled elevation of epidermis, <1cm
Vesicles and bullae on ear pinna due to bullous pemphigoid
wheal
Steep-walled, circumscribed elevation in the skin due to edema
Wheals associated with intradermal allergy testing in a horse
