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内分泌腺＆代謝性皮膚症 : 犬副腎皮質機能亢進症

要約
どのような疾患か？
ほかに似ている疾患はあるか？
どのように診断するか？
どのように管理するか？
コメント

Andrew Lowe (DVM, MSc, DACVD) による臨床知識の理解

要約

犬における副腎皮質機能亢進症（HAC）は、主にコルチコトロピン産生下垂体腺腫を主な原因とする特発性疾患であり、両側副腎過形成およびコルチゾル過剰産生をもたらす［下垂体依存型HAC（PDH）］。副腎皮質機能亢進症は、コルチゾル産生副腎腫瘍または副腎依存型HACの結果としても発現することがある。
高コルチゾル血症も、犬が免疫介在性疾患または過敏症の管理において外因性糖質コルチコイドを過剰に投与された場合に発現する。医原性高コルチゾル血症はHACの同義語ではない。しかし、高コルチゾル血症の原因はすべて、正確にはクッシング症候群であると言われている¹。
皮膚は特にコルチゾル増加に感受性が高く、糖質コルチコイドのタンパク質分解および抗有糸分裂効果により、特徴的な変化が多数みられる可能性がある。糖質コルチコイドは角化異常を引き起こし、線維芽細胞増殖およびコラーゲン産生をともに阻害し、毛包脂腺萎縮をもたらす。これらの変化は、HACの犬にみられる皮膚の臨床的徴候の多くを説明するものである。

どのような疾患か？

PATHOLOGIC IMAGE LIBRARY : HYPERADRENOCORTICISM - CANINE

Adrenal dependent HAC (Labrador retriever) - resultant dry, dull hair coat; alopecia over elbow pressure points/lumbar region; pendulous abdomen; sway back posture

Labrador with dry, dull coat and alopecia affecting elbows and lumbar region. Note pendulous abdomen and sway back posture from protein catabolism of muscle.

Dog with Marked temporal muscle atrophy (same dog as left) & focal alopecia peri-ocularly. Demodex mites found from deep skin scrapings of facial alopecia lesions.

Marked temporal muscle atrophy (same dog as left) & focal alopecia peri-ocularly. Demodex mites found from deep skin scrapings of facial alopecia lesions.

Border terrier - thinning hair coat, multifocal patchy truncal alopecia, & hyperpigmentation. Alopecia present over pressure points & dorsal aspect of tail.

Border terrier with thinning coat, multifocal patchy truncal alopecia and hyperpigmentation. Alopecia over pressure points and the dorsal aspect of the tail.

Prominent abdominal distension; skin thinning - visible superficial vasculature; numerous comedones; erythema, papule from secondary bacterial skin infection

Note abdominal distension, and superficial vasculature due to skin thinning. Comedones are present. Erythema and papules evident due to secondary bacterial infection.

Milia are present on the dorsum of a Bichon Frise with HAC

Evident abdominal distension, thin skin with bilaterally symmetrical areas of prominent vasculature and striae.

Calcinosis cutis lesions present inguinally in a dog receiving corticosteroids for management of immune mediated disease

Resolution of the calcinosis cutis lesions after corticosteroids were discontinued and immune-mediated disease was managed with other medications

どのような疾患か？

中年～高齢の犬（診断時の平均年齢は10歳）²。副腎依存型HACの犬は、PDHの犬よりも一般に高齢である。PDHの犬の75%および副腎皮質腫瘍の犬の90%が、診断時の年齢が9歳を越えている^1,3。
一般に、HACは小型品種で診断され、患畜の75%が体重20 kg未満である^1,3。しかし、副腎依存型HACの犬の50%は20 kg超である。プードル、ダックスフンド、ボクサー、および多数のテリア品種はPDHを発現しやすい³。
主な皮膚臨床徴候は脱毛である。HACの犬には通常、非皮膚臨床徴候も認められる。よく認められる臨床徴候には、多尿多飲、多食、筋消耗による懸垂腹、肝肥大、筋力低下および萎縮またはそのいずれか、生殖器の変化（損傷のない雌犬における無発情期、陰核肥大、精巣萎縮）、浅速呼吸、高血圧、末梢性ニューロパチー（顔面麻痺）が挙げられる。一部の症例では、皮膚の変化が最初に現れる臨床徴候であり、より典型的な臨床徴候がなくてもHACの診断が下される⁴。
脱毛は圧覚点から始まることが多く、両側対称性に分布して体幹を冒すことが最も多いが、全身性の薄毛または斑状の体幹脱毛を呈することもある。
存続する被毛は乾燥して脆くなっていることが多く、ツヤがないか色が褪せている。これは毛包のテロゲン期が持続し、アナゲン期を開始できないことを示すものである。剃毛した被毛が迅速に再生しない現象もこれで説明される。
高コルチゾル血症（内因性または外因性）では、皮膚が薄く低緊張性となり、容易に打撲傷がつく。この低緊張性の薄い皮膚は、皮膚コラーゲンの萎縮により皮膚血管系が容易に視認できる腹部でもっとも明らかである。
色素沈着過剰、角質化障害（脂漏症）、静脈拡張（表皮の細静脈の拡張または静脈瘤様腫脹）、面皰（毛包内のケラチンおよび皮脂の栓で、表面が黒化）、稗粒腫（白色のケラチンが充満したもので皮膚表面に開口部がない）、線（帯または線のように見える不規則な皮膚領域）はすべて、高コルチゾル血症によって発生する可能性のある皮膚変化である⁵。
創傷治癒の遅延および感染症リスクの増加も皮膚の高コルチゾル血症性変化が原因である。
高コルチゾル血症の犬では、細菌性および真菌性の皮膚感染症が発現することがある。
皮膚石灰沈着は、内因性または外因性の高コルチゾル血症の犬にみられるジストロフィー性石灰化である。ある研究では、ラブラドールレトリーバー、ロットワイラー、ボクサー、ピットブルテリアが大きな比率を占めていた⁶。また、同研究では、皮膚石灰沈着病変内に存在する鉱物がアパタイト結晶であることが示されている⁶。皮膚石灰沈着病変は、癒合して硬くザラザラした局面に進行することが多く、これが潰瘍化して出血性痂皮を発現することもある。臨床的に、これらの病変は背中全体または鼠径部に発現することがもっとも多い⁶。ジストロフィー性石灰化は粘膜および舌も冒すことがある。

要約ほかに似ている疾患はあるか？

ほかに似ている疾患はあるか？

外因性の非経口および外用（またはいずれか）コルチコステロイド投与もしくはコルチコステロイド塗布による医原性高コルチゾル血症
犬甲状腺機能低下症に続発する脱毛
精巣または副腎腫瘍による性ホルモン不安定に続発する脱毛および色素沈着過剰
長毛品種の毛周期停止（脱毛X、副腎様過形成）

どのような疾患か？どのように診断するか？

どのように診断するか？

副腎皮質機能亢進症は、当てはまる病歴を有する犬に実施されるスクリーニング検査および理学的検査所見と併せて、外因性コルチコステロイド投与および併発疾患の認識に基づき診断される。
全血球数算定および血清生化学検査を実施するにあたって、肝酵素値の上昇が記録された場合（特にステロイド誘発性イソエンザイムを有するアルカリフォスファターゼ）、HACの臨床診断確信度は増加する。高コルチゾル血症を有する犬にみられるその他の臨床病理学的異常には、成熟好中球増加症、リンパ球減少症および好酸球減少症を伴う白血球増加症；血小板増加症；赤血球増加症；高コレステロール血症；高トリグリセリド血症；高リン酸血症；血中尿素窒素（BUN）の減少などがある。糖尿病もHACと同時に発現する可能性があり、併発している場合、一般にはコントロールが難しい。
尿検査では、尿比重が1.020未満となることが多い。尿蛋白／クレアチニン比の軽度上昇を伴う蛋白尿が認められることもある。尿路感染症の頻度は高く、尿沈渣検査により、膿尿を併発していない細菌尿が記録されることもある。
診断画像検査法には、X線写真、腹部超音波、コンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）などの先進的画像撮影法などがある。腹部X線写真上の変化では、肝肥大および副腎腫瘍の石灰化の可能性（副腎腺腫または腫瘍の50%はある程度の石灰化を有する）などがみられる⁷。腹部超音波検査により、両側性または一側性の副腎腫脹が明らかにされることがある。まれに、副腎腫瘍を併発した両側性副腎腫脹が記録される。副腎腫瘍を伴わない両側性副腎腫脹の存在により、PDHと、HACをもたらす副腎腫瘍とを鑑別できる。コンピュータ断層撮影またはMRIはいずれも、副腎を画像化するために用いられる。MRIは、下垂体の巨大腺腫の評価にも用いられる。
HACを評価するための内分泌機能検査には、1種類以上のスクリーニング検査が必要であり、陽性であった場合、HACの原因の鑑別を行う。スクリーニング検査としては、尿コルチゾル／クレアチニン比（UCCR）、ACTH刺激検査、低用量デキサメタゾン抑制試験（LDDST）が挙げられる。
UCCRの検体は、午前中、できればその犬の家庭環境で採取するのがよい。この検査はきわめて感度が高いが、他の多くの疾患でもUCCRが上昇するため、特異性は低い。UCCR正常はHACの診断に当てはまらないため、HACの診断を除外するにあたってUCCR検査結果はもっとも重要である。
ACTH刺激試験では、ACTHの最大用量に対する副腎の反応を測定する。使用するACTHの型に応じて数種類のプロトコールがあり、結果を読む人物は獣医内科学のテキストを参照する。LDDSTに比較して、ACTH刺激試験には、いくつかの欠点がある。感度が低く、高価であり、PDHと、HACを誘発する副腎腫瘍とを鑑別できない。しかし、ACTH刺激試験では、医原性高コルチゾル血症とHACとを鑑別することができるうえ、他の副腎ステロイドホルモンの障害が疑われる患畜における副腎ホルモンの評価も可能であるほか、LDDSTよりも実施に要する時間が短い。
LDDSTは一般に、ACTH刺激試験よりもはるかに感度が高いため犬におけるHACの診断に適したスクリーニング検査とみなされているが、医原性高コルチゾル血症の症例は特定できない。しかしLDDSTの特異性は低く、非副腎性疾患が結果を変化させる可能性がある。LDDST実施中4時間の時点でコルチゾル抑制であり、8時間で正常化する場合にはPDHと診断され、それ以上の鑑別試験は不要である。しかし、PDHを有するすべての犬が4時間でコルチゾルが抑制されるわけではなく、部分的抑制か抑制が認められない症例では診断検査を追加し、PDHと、HACを誘発する副腎腫瘍とを鑑別する必要がある。
PDHまたは副腎腫瘍を原因とするHACは、LDDSTの結果に基づいて鑑別できる可能性がある。鑑別できない場合、腹部超音波検査、高用量デキサメタゾン抑制検査（HDDST）、内因性ACTHの測定が、HACの原因を鑑別する助けとなる。

ほかに似ている疾患はあるか？どのように管理するか？

どのように管理するか？

高コルチゾル血症に関連する皮膚変化は、高コルチゾル血症が治癒しない限り持続または進行するものと考えられる。医原性高コルチゾル血症は、罹患した犬の外因性コルチコステロイドの使用量を低下させることによって管理する。
HACに合致する臨床徴候が認められ、内分泌機能検査により犬がHACと診断された場合、HACの治療のみを受ける。臨床的にHACに当てはまる慢性皮膚症状を有する犬に、内分泌機能の確認検査を行わないまま経験的に治療すべきではない。同様に、診断検査でHACが示唆されるが当てはまる臨床徴候が認められない場合も、治療してはならない。
現在では、下垂体および副腎依存型HACともに、その治療に唯一FDAに承認されている薬剤であるトリロスタン（Vetoryl®、Dechra Ltd）により管理されることがもっとも多い。
トリロスタンは、副腎酵素である3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを競合的に阻害し、それにより副腎のステロイド生成およびコルチゾル産生を阻害することによって、高コルチゾル血症を抑制するよう機能する。
その用量は、患畜の体重にもっとも適切な錠剤サイズに基づいている。一般的な開始用量は、2.2～6.7 mg/kgを1日1回である。治療は個別化しなければならない。
トリロスタンは原発性肝疾患または腎機能不全の犬には投与してはならない。実験動物において催奇形作用が示されているため、妊娠した犬には絶対に用いてはならない。トリロスタンの主な副作用は食欲低下、嘔吐、嗜眠、脱力である。重度の副作用の頻度は低いが、例としては重度のうつ、出血性下痢、虚脱、低副腎皮質クリーゼ、致死的な副腎壊死／破裂が挙げられる。上記の最後の副作用は、トリロスタンの間接的影響と考えられ、トリロスタン療法中の副腎皮質ホルモン（ACTH）の増加が原因と推測されている。
ミトタンまたはo,p'DDD（Lysodren）は長年にわたりHACの優れた治療薬であり、現在でも広く用いられている。本剤には選択的副腎皮質壊死および束状帯（副腎皮質のコルチゾル分泌層）および網状帯（副腎皮質の性ステロイドホルモン分泌層）の萎縮作用があるため、HACの治療に対する適応外使用がは有効である。球状帯（副腎皮質のミネラルコルチコイド分泌層）は本剤の壊死作用に対する感受性が低いが、高用量であれば、副腎皮質全層の完全な壊死を引き起こすことが可能である。さまざまなプロトコールが発表されており、獣医内科学のテキストを参照することが可能である。
ミトタンの副作用は、導入および維持療法のうちいずれの治療中にも発現する可能性があり、コルチゾル欠乏に関連するものがもっとも多いが、糖質コルチコイドの補給により回復する。重度の症例では、糖質コルチコイドと鉱質コルチコイドの両者の欠乏による低副腎皮質クリーゼの発生（アジソン病発症）の可能性がある。
HACの管理に用いられるその他の治療法には、L-デプレニール、ケトコナゾール、下垂体腫瘍の放射線療法、副腎切除術、下垂体切除術がある。 L-デプレニールは、下垂体依存型HACの軽症例の管理にFDAが承認した。選択的非可逆性モノアミンオキシダーゼ阻害薬であり、中枢性ドーパミン濃度を増加させることにより、下垂体中葉からのコルチコトロピン放出に負の影響を及ぼす。しかし、HACの30%未満の犬には下垂体中葉を冒す下垂体腺腫があるため、この治療選択肢の有効性には限りがある。
すべての薬物療法において、患畜に慎重なモニタリングを実施し、医原性副腎皮質機能低下症を発症することなくHACが十分にコントロールされているかどうかを判断しなければならない。このため、ACTH刺激試験の結果に基づいて治療が成功しているかどうかを評価する必要がある。ACTH試験を実施すべき時期およびその解釈は、選択した薬物療法によって異なるものと考えられる。さまざまな治療プロトコールを取り扱った詳細な情報が掲載された優れた内科テキストが多く出版されている。
膿皮症および外耳炎またはそのいずれかが存在する場合、細胞診ならびに細菌培養および感受性試験に基づく適切な抗菌療法により管理する必要がある。

どのように診断するか？コメント

皮膚石灰沈着病変は通常、高コルチゾル血症から回復するか、管理が可能である場合には、じきに回復する。一部の症例では骨化生が発生することがある。それにより生じた皮膚骨腫病変は退縮することはない。
高コルチゾル血症（内因性または外因性）は甲状腺機能を変化させる可能性があることに留意しておくことが重要である。高コルチゾル血症の犬総チロキシンの血清中濃度が低いか標準範囲未満であることが多いほか、頻度は低いが遊離型チロキシン濃度が低い場合がある³。HACの犬の内因性TSHは通常、低値または正常値である。甲状腺機能低下症またはHACのいずれかに当てはまる可能性のある脱毛、体重増加、高コレステロール血症などの臨床徴候のある犬が来院した場合、甲状腺ホルモン低値について判断する前に、まずHACのスクリーニングを行うべきである。

参考文献:

Feldman EC and Nelson RW. Hyperadrenocorticism in Canine and Feline Endocrinology and Reproduction
Melian C., Perez-Alenza M.D, and Peterson ME. Hyperadrenocortorcism In Textbook of Veterinary Internal Medicine. 7th ed. Ed Ettinger SJ & Feldman EC: St Louis Missouri: Saunders Elsevier; 2010 p.1816-1840.
Miller WH, Griffen DE, Campbell KL. Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 7th ed. St. Louis, Missouri:Elsevier Mosby 2013 p. 513-526
Veterin Dermatol Epub: 8 APR 2013
Lysodren is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb Company.
Anipryl is a registered trademark of Deprenyl Inc., USA

どのように管理するか？